Informatie

Verschil tussen besmettelijkheid en celfusievermogen van Virus. (COVID 19)

Verschil tussen besmettelijkheid en celfusievermogen van Virus. (COVID 19)



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ik ben een computerchemicus die geïnteresseerd is in COVID-19.

Als fysisch chemicus heb ik een gebrek aan basiskennis voor biologie.

Wat is het verschil tussen 'infectiviteit' en 'membraanfusie-activiteit'?

Ik dacht dat voor het coronavirus infectie gelijk staat aan membraan(cel)fusie, maar het lijkt me een verkeerd idee.

Bedankt voor het lezen!


De ernst van COVID-19 wordt beïnvloed door een deel van de antilichamen die zich richten op cruciaal viraal eiwit, zo blijkt uit onderzoek

Een uitgebreide studie van immuunresponsen op SARS-CoV-2 associeert milde ziekte met relatief hoge niveaus van antilichamen die zich richten op het virale spike-eiwit. Maar alle antilichamen nemen binnen enkele maanden af.

Een studie, mede-auteur van Scott Boyd, ontdekte dat mensen met ernstige COVID-19 een lager percentage antilichamen hebben die gericht zijn op het spike-eiwit van het coronavirus dan van antilichamen die zich richten op eiwitten van de binnenste schil van het virus.
Steve Fisch

COVID-19-antilichamen richten zich bij milde gevallen van COVID-19 bij voorkeur op een ander deel van het virus dan in ernstige gevallen, en nemen binnen enkele maanden na infectie aanzienlijk af, volgens een nieuwe studie door onderzoekers van Stanford Medicine.

De bevindingen identificeren nieuwe verbanden tussen het verloop van de ziekte en de immuunrespons van een patiënt. Ze geven ook aanleiding tot bezorgdheid over de vraag of mensen opnieuw kunnen worden geïnfecteerd, of antilichaamtests om eerdere infectie op te sporen, de omvang van de pandemie kunnen onderschatten en of vaccinaties mogelijk met regelmatige tussenpozen moeten worden herhaald om een ​​beschermende immuunrespons te behouden.

"Dit is een van de meest uitgebreide onderzoeken tot nu toe van de antilichaam-immuunrespons op SARS-CoV-2 bij mensen over het hele spectrum van de ernst van de ziekte, van asymptomatisch tot fataal", zegt Scott Boyd, MD, PhD, universitair hoofddocent pathologie. . "We hebben meerdere tijdstippen en monstertypes beoordeeld en ook de niveaus van viraal RNA geanalyseerd in nasofaryngeale uitstrijkjes en bloedmonsters van patiënten. Het is een van de eerste grote foto's van deze ziekte."

Uit de studie bleek dat mensen met ernstige COVID-19 een lager percentage antilichamen hebben die gericht zijn op het spike-eiwit dat door het virus wordt gebruikt om menselijke cellen binnen te dringen dan van antilichamen die zich richten op eiwitten van de binnenste schil van het virus.

Boyd is een senior auteur van de studie, die op 7 december werd gepubliceerd Wetenschap Immunologie. Andere senior auteurs zijn Benjamin Pinsky, MD, PhD, universitair hoofddocent pathologie, en Peter Kim, PhD, de Virginia en D.K. Ludwig hoogleraar biochemie. De hoofdauteurs zijn onderzoekswetenschapper Katharina Röltgen, PhD-postdoctorale wetenschappers Abigail Powell, PhD, en Oliver Wirz, PhD en klinisch instructeur Bryan Stevens, MD.

Virus bindt aan ACE2-receptor

De onderzoekers bestudeerden 254 mensen met asymptomatische, milde of ernstige COVID-19 die werden geïdentificeerd door middel van routinetests of arbeidsgezondheidsscreening bij Stanford Health Care of die naar een Stanford Health Care-kliniek kwamen met symptomen van COVID-19. Van de mensen met symptomen zijn er 25 poliklinisch behandeld, 42 buiten de intensive care opgenomen en 37 op de intensive care behandeld. Vijfentwintig mensen in de studie stierven aan de ziekte.

SARS-CoV-2 bindt zich aan menselijke cellen via een structuur op het oppervlak die het spike-eiwit wordt genoemd. Dit eiwit bindt aan een receptor op menselijke cellen, ACE2 genaamd. Door de binding kan het virus de cel binnendringen en infecteren. Eenmaal binnen werpt het virus zijn buitenste laag af om een ​​binnenste schil te onthullen die zijn genetisch materiaal omhult. Al snel maakt het virus gebruik van de eiwitproductiemachinerie van de cel om meer virale deeltjes te produceren, die vervolgens worden vrijgegeven om andere cellen te infecteren.

Antilichamen die het spike-eiwit herkennen en eraan binden, blokkeren zijn vermogen om aan ACE2 te binden, waardoor wordt voorkomen dat het virus de cellen infecteert, terwijl het onwaarschijnlijk is dat antilichamen die andere virale componenten herkennen de verspreiding van het virus zullen voorkomen. Huidige vaccinkandidaten gebruiken delen van het spike-eiwit om een ​​immuunrespons te stimuleren.

Boyd en zijn collega's analyseerden de niveaus van drie soorten antilichamen - IgG, IgM en IgA - en de verhoudingen die gericht waren op het virale spike-eiwit of de binnenschaal van het virus naarmate de ziekte vorderde en patiënten herstelden of zieker werden. Ze maten ook de niveaus van viraal genetisch materiaal in nasofaryngeale monsters en bloed van de patiënten. Ten slotte beoordeelden ze in een laboratoriumschaal de effectiviteit van de antilichamen om te voorkomen dat het spike-eiwit aan ACE2 bindt.

"Hoewel eerdere studies de algehele antilichaamrespons op infectie hebben beoordeeld, vergeleken we de virale eiwitten die het doelwit zijn van deze antilichamen," zei Boyd. "We ontdekten dat de ernst van de ziekte correleert met de verhouding van antilichamen die domeinen van het spike-eiwit herkennen in vergelijking met andere niet-beschermende virale doelen. Die mensen met een milde ziekte hadden meestal een hoger aandeel anti-spike-antilichamen, en degenen die stierven aan hun ziekte hadden meer antilichamen die andere delen van het virus herkenden."

Aanzienlijke variabiliteit in immuunrespons

De onderzoekers waarschuwen echter dat, hoewel de studie trends onder een groep patiënten aantoonde, er nog steeds een aanzienlijke variabiliteit is in de immuunrespons van individuele patiënten, vooral die met een ernstige ziekte.

"Antilichaamreacties zijn waarschijnlijk niet de enige bepalende factor voor iemands uitkomst," zei Boyd. “Onder mensen met een ernstige ziekte sterven sommigen en sommigen herstellen. Sommige van deze patiënten ontwikkelen een krachtige immuunrespons, en andere hebben een meer gematigde respons. Er zijn dus nog veel meer dingen aan de hand. Er zijn ook andere takken van het immuunsysteem bij betrokken. Het is belangrijk op te merken dat onze resultaten correlaties identificeren, maar geen oorzakelijk verband bewijzen."

Net als in andere onderzoeken ontdekten de onderzoekers dat mensen met een asymptomatische en milde ziekte in het algemeen lagere niveaus van antilichamen hadden dan mensen met een ernstige ziekte. Na herstel daalden de IgM- en IgA-spiegels bij de meeste patiënten gestaag tot lage of niet-detecteerbare niveaus gedurende een periode van ongeveer één tot vier maanden na het begin van de symptomen of de geschatte infectiedatum, en de IgG-spiegels daalden significant.

"Dit komt redelijk overeen met wat is waargenomen bij andere coronavirussen die regelmatig in onze gemeenschappen circuleren om verkoudheid te veroorzaken", zei Boyd. “Het is niet ongebruikelijk dat iemand binnen een jaar of soms eerder opnieuw besmet raakt. Het valt nog te bezien of de immuunrespons op SARS-CoV-2-vaccinatie sterker is of langer aanhoudt dan die veroorzaakt door natuurlijke infectie. Het is heel goed mogelijk dat het beter kan. Maar er zijn nog veel vragen die beantwoord moeten worden.”

Boyd is medevoorzitter van het SeroNet Serological Sciences Network van het National Cancer Institute, een van de grootste gecoördineerde onderzoeksinspanningen van het land om de immuunrespons op COVID-19 te bestuderen. Hij is de hoofdonderzoeker van het Centre of Excellence in SeroNet aan Stanford, dat kritische vragen behandelt over de mechanismen en de duur van immuniteit tegen SARS-CoV-2.

“Als iemand bijvoorbeeld al besmet is, moet hij dan het vaccin krijgen? Zo ja, hoe moeten ze worden geprioriteerd?” zei Boyd. “Hoe kunnen we seroprevalentiestudies bij gevaccineerde populaties aanpassen? Hoe zal de immuniteit van vaccinatie verschillen van die veroorzaakt door natuurlijke infectie? En hoe lang kan een vaccin beschermend zijn? Dat zijn allemaal heel interessante, belangrijke vragen.”

Andere co-auteurs van Stanford van de studie zijn gastdocent pathologie Catherine Hogan, MD postdoctoraal geleerden Javaria Najeeb, PhD, en Ana Otrelo-Cardoso, PhD medisch resident Hannah Wang, MD onderzoekswetenschapper Malaya Sahoo, PhD onderzoeksprofessional ChunHong Huang, PhD onderzoekswetenschapper Fumiko Yamamoto laboratoriumdirecteur Monali Manohar, PhD senior klinisch laboratoriumwetenschapper Justin Manalac Tho Pham, MD, klinisch assistent-professor pathologie medisch collega Arjun Rustagi, MD, PhD Angela Rogers, MD, assistent-professor geneeskunde Nigam Shah, PhD, hoogleraar geneeskunde Catherine Blish, MD, PhD, universitair hoofddocent geneeskunde Jennifer Cochran, PhD, voorzitter en hoogleraar bio-engineering Theodore Jardetzky, PhD, hoogleraar structurele biologie James Zehnder, MD, hoogleraar pathologie en geneeskunde Taia Wang, MD, PhD, assistent-professor van geneeskunde en microbiologie en immunologie senior onderzoeker Balasubramanian Narasimhan, PhD pathologie-instructeur Saurabh Gomba r, MD, PhD Robert Tibshirani, PhD, hoogleraar biomedische datawetenschap en statistiek en Kari Nadeau, MD, PhD, hoogleraar geneeskunde en kindergeneeskunde.

De studie werd ondersteund door de National Institutes of Health (subsidies RO1AI127877, RO1AI130398, 1U54CA260517, T32AI007502-23, U19AI111825 en UL1TR003142), de Crown Family Foundation, het Stanford Maternal and Child Health Research Institute, de Swiss National Science Foundation en een Coulter COVID-19 Rapid Response-prijs.

Boyd, Röltgen, Kim en Powell hebben voorlopige octrooiaanvragen ingediend met betrekking tot serologische tests voor SARS-CoV-2-antilichamen.


Wat zijn de besmettelijkheid en virale belasting van COVID-19?

Waarom zijn fundamentele vragen over de biologie van SARS-CoV-2 zo moeilijk te beantwoorden?

Naarmate de COVID-19-pandemie zich verspreidt, is het duidelijk geworden dat mensen de basisfeiten over SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, moeten begrijpen om geïnformeerde beslissingen over gezondheidszorg en openbaar beleid te nemen. Twee fundamentele virologische concepten hebben de laatste tijd veel aandacht gekregen: de "infectieuze dosis" en de "virale belasting" van SARS-CoV-2.

Als griepvirologen zijn dit concepten waar we vaak aan denken bij het bestuderen van luchtwegvirusinfecties en -overdracht.

Wat is een ‘besmettelijke dosis’?

De infectieuze dosis is de hoeveelheid virus die nodig is om een ​​infectie vast te stellen. Afhankelijk van het virus moeten mensen worden blootgesteld aan zo weinig als 10 virusdeeltjes – bijvoorbeeld voor griepvirussen – of wel duizenden om andere menselijke virussen te laten besmetten.

Wetenschappers weten niet hoeveel virusdeeltjes van SARS-CoV-2 er nodig zijn om een ​​infectie te veroorzaken. COVID-19 is duidelijk erg besmettelijk, maar dit kan zijn omdat er weinig deeltjes nodig zijn voor infectie (de infectieuze dosis is laag), of omdat geïnfecteerde mensen veel virus in hun omgeving afgeven.

Wat is de ‘viral load’?

De viral load is de hoeveelheid van een specifiek virus in een testmonster van een patiënt. Voor COVID-19 betekent dat hoeveel virale genomen worden gedetecteerd in een nasofaryngeaal uitstrijkje van de patiënt. De viral load geeft weer hoe goed een virus zich repliceert in een geïnfecteerde persoon. Een hoge virale lading voor SARS-CoV2 gedetecteerd in een uitstrijkje van een patiënt betekent dat er een groot aantal coronavirusdeeltjes in de patiënt aanwezig is.

Is een hoge virale belasting gekoppeld aan een hoger risico op ernstige longontsteking of overlijden?

Intuïtief is het misschien logisch om te zeggen hoe meer virussen, hoe erger de ziekte. Maar in werkelijkheid is de situatie ingewikkelder.

In het geval van de oorspronkelijke SARS of griep hangt de vraag of een persoon milde symptomen of longontsteking ontwikkelt niet alleen af ​​van de hoeveelheid virus in zijn longen, maar ook van zijn immuunrespons en zijn algehele gezondheid.

Op dit moment is het onduidelijk of de SARS-CoV-2 viral load ons kan vertellen wie een ernstige longontsteking zal krijgen. Twee studies in The Lancet meldden dat mensen die een ernstigere longontsteking ontwikkelen, gemiddeld een hogere virale last hebben wanneer ze voor het eerst in het ziekenhuis worden opgenomen.

Deze studies meldden ook dat de virale lasten langer hoger blijven bij patiënten met een ernstigere ziekte. Het verschil was echter niet dramatisch en mensen met vergelijkbare virale ladingen ontwikkelden zowel milde als ernstige ziekten.

Om het beeld verder te compliceren, bleek uit andere onderzoeken dat sommige asymptomatische patiënten vergelijkbare virale lasten hadden als patiënten met COVID-19-symptomen. Dit betekent dat de virale belasting alleen geen duidelijke voorspeller is van de ziekte-uitkomst.

Een andere veel voorkomende vraag is of het krijgen van een hogere virusdosis bij infectie - bijvoorbeeld door langdurige blootstelling aan een geïnfecteerde persoon, zoals de ervaring van gezondheidswerkers - zal resulteren in een ernstiger ziekte. Op dit moment weten we simpelweg niet of dit het geval is.

Verhoogt een hoge virale belasting het vermogen om het virus aan anderen door te geven?

Over het algemeen geldt dat hoe meer virus je in je luchtwegen hebt, hoe meer je vrijgeeft als je uitademt of hoest, hoewel er veel variatie van persoon tot persoon is. Meerdere onderzoeken hebben gemeld dat patiënten de hoogste virale belasting van het coronavirus hebben op het moment dat ze worden gediagnosticeerd.

Dit betekent dat patiënten COVID-19 effectiever overdragen aan het begin van hun ziekte, of zelfs voordat ze weten dat ze ziek zijn. Dit is slecht nieuws. Het betekent dat mensen die er gezond uitzien en zich gezond voelen, het virus op anderen kunnen overdragen.

Waarom is het moeilijk om basisvragen over virushoeveelheden voor SARS-CoV-2 te beantwoorden?

Normaal gesproken bepalen onderzoekers zoals wij de kenmerken van een virus uit een combinatie van sterk gecontroleerde experimentele studies in diermodellen en epidemiologische observaties van patiënten.

Maar aangezien SARS-CoV-2 een nieuw virus is, begint de onderzoeksgemeenschap nog maar net met gecontroleerde experimenten. Daarom is alle informatie die we hebben afkomstig van het observeren van patiënten die allemaal op verschillende manieren besmet waren, verschillende onderliggende gezondheidsproblemen hebben en van verschillende leeftijden en beide geslachten zijn. Deze diversiteit maakt het moeilijk om op basis van observatiegegevens sterke conclusies te trekken die voor iedereen gelden.

Waar laat de onzekerheid over virale ladingen en infectieuze dosis ons?

Het bestuderen van virale ladingen en de infectieuze dosis zal waarschijnlijk belangrijk zijn om betere beslissingen te nemen voor zorgverleners. Voor de rest van ons, ongeacht de virale belasting van patiënten of de SARS-CoV-2-infectieuze dosis, is het het beste om de blootstelling aan elke hoeveelheid virus te verminderen, aangezien het duidelijk is dat het virus efficiënt van persoon op persoon wordt overgedragen.

De huidige praktijken op het gebied van sociale afstand en beperkt contact met groepen mensen in afgesloten ruimtes zullen de overdracht van SARS-CoV-2 verminderen. Bovendien zal het gebruik van gezichtsmaskers de hoeveelheid virus verminderen die vrijkomt bij presymptomatische en asymptomatische personen. Dus blijf thuis en blijf veilig.

[Ontvang feiten over het coronavirus en het laatste onderzoek. Meld u aan voor de nieuwsbrief van The Conversation.]

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.


COVID-19 coronaviruspiek bevat informatie over besmettelijkheid

Verschillende nieuwe bevindingen over hoe de celinvoertools van het virus werken, zouden het ontwerp van vaccins, antilichamen, antivirale middelen en andere therapieën kunnen versnellen.

De pieken die het nieuwe coronavirus bekronen dat COVID-19 atypische longontsteking veroorzaakt, onthullen hoe ze zich hechten, samensmelten en toegang krijgen tot cellen. Analyse van de spike-architectuur en de mechanica ervan lokaliseert de kwetsbaarheden van het virus en onthult andere informatie die zou kunnen leiden tot de ontdekking van tegenmaatregelen tegen dit virus.

Een onderzoeksteam van de University of Washington School of Medicine en het Fred Hutchinson Cancer Research Institute gebruikt bij deze inspanning cryo-elektronenmicroscopie en andere onderzoeksmethoden. Ze helpen bij het bepalen van de structuur en functie van het SARS-CoV-2-spike-eiwit en de chemische bindingsaffiniteiten ervan, aangezien deze betrekking hebben op zowel infectie als immuunresponsen, en zo ideeën opdoen om het binnendringen van het virus in cellen te blokkeren.

Hun meerdere bevindingen werden op 20 februari gepubliceerd als een voorlopig rapport in bioRxiv, een preprint-server voor biologie. De hoofdauteurs zijn Alexandra C. "Lexi" Walls, een recent postdoctoraal onderzoeker, en Young-Jun Park, een onderzoekswetenschapper. Beiden voeren coronavirusstudies uit in het laboratorium van David Veesler, senior auteur van het rapport en universitair docent biochemie aan de UW School of Medicine.

"De piek is het zakelijke deel wat betreft virale toegang", legt Veesler uit. "Het is niet alleen verantwoordelijk voor de hechting aan het oppervlak van de gastheercel, maar ook voor het samensmelten van de virale en gastheercelmembranen om de infectie te laten beginnen. De piek is ook het belangrijkste doelwit van neutraliserende antilichamen, dus het is erg belangrijk voor vaccin- en therapeutisch ontwerp.

Terwijl de Seattle-onderzoekers sinds kort na de uitbraak van de ziekte onvermoeibaar de spike-structuur en functie van het nieuwe coronavirus hebben onderzocht, hebben ze de afgelopen jaren soortgelijke spike-onderzoeken uitgevoerd naar andere ernstige coronavirussen, waaronder de typen die de ziekten SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) en MERS (Middle East Respiratory Syndrome). Ze bestuderen ook hechtings- en fusie-eiwitten in de door vleermuizen gehavende Hendra- en Nipah-henipavirussen.

Een bevinding in hun recente onderzoek was de detectie van kruisneutraliserende antilichamen die de cellulaire fusie door SARS-CoV en SARS-CoV-2 remmen, en dat deze antilichamen kunnen worden opgewekt door vaccinatie.

"Het feit dat antilichamen opgewekt door de spike-eiwitten in gerelateerde SARS-coronavirussen ook de infectie met deze nieuwe neutraliseerden, is een belangrijke stap voorwaarts om antilichamen te vinden en vaccins te ontwerpen die deze groep coronavirussen zouden kunnen blokkeren," zei Veesler. Deze zouden een brede bescherming kunnen bieden tegen verschillende SARS-CoV-achtige pathogenen.

Zijn groep toonde ook aan dat de celoppervlakreceptor, angiotensine converting enzyme 2 (ACE2), wordt herkend door het nieuwe coronavirus en dient als toegangspunt tot menselijke cellen. Dit is ook de receptor voor SARS-CoV. De onderzoeksresultaten komen overeen met enkele vergelijkbare, recentelijk gerapporteerde bevindingen van andere wetenschappelijke teams die aantonen dat humaan ACE2 een functionele receptor is voor het nieuwe virus.

Eerder werk suggereerde dat aanpassing van spike-eiwitten die een hoge affiniteit voor menselijke ACE2-receptoren veroorzaakt, verband kan houden met de ernst van SARS-achtige coronavirusziekte. Het team toonde aan dat SARS-CoV-2 minstens zo goed bindt als SARS-CoV aan ACE2. Deze bevinding kan een verklaring zijn voor de efficiënte verspreiding van het nieuwe coronavirus tussen mensen. Net als bij verschillende andere coronavirussen, is het nieuwe virus waarschijnlijk ontstaan ​​in een dier dat zijn reservoir blijft, hoogstwaarschijnlijk een soort vleermuis. Toen, mogelijk via een andere intermediaire diersoort, sprong het virus naar de mens en kon het worden overgedragen tussen mensen. De exacte oorsprong van de nieuwe coronavirusziekte is nog niet stevig vastgesteld.

Door de structuur van het nieuwe coronavirus-spike-eiwit nauwkeurig te onderzoeken, ontdekten de onderzoekers iets dat het onderscheidt van de andere SARS-gerelateerde coronavirussen. Walls zei dat het onderzoeksteam onverwacht een furine-splitsingsplaats vond op een grens tussen twee subeenheden van het spike-eiwit in het nieuw opgekomen coronavirus. Het is nog niet bekend of dit verschil de soorten cellen die het nieuwe coronavirus zou kunnen infecteren uitbreidt of de overdraagbaarheid ervan verbetert, op een manier die vergelijkbaar is met die van hoogpathogene vogelgriepvirussen.

Over het geheel genomen kunnen details in de resultaten die in de krant van deze week worden gerapporteerd, helpen om de efficiëntie van het nieuwe coronavirus bij het afleveren van zijn virale code in menselijke cellen en de snelle overdracht ervan onder mensen te verklaren.


Coronavirus-structuuronderzoeker Lexi Walls in een biochemisch laboratorium.

Op dit moment zijn er geen preventieve of goedgekeurde, specifieke behandelingen (afgezien van experimentele therapieën) die gericht kunnen zijn op het nieuwe coronavirus.

"Ons uiteindelijke doel zou zijn als ons werk zou kunnen bijdragen als een stap in de richting van een vaccin, antivirale of enige vorm van therapie die momenteel nog niet bestaat", zei Walls, en voegde eraan toe dat het fantastisch zou zijn als de wetenschappelijke inspanningen van haar team een stap om op die manier mensen te helpen.

Veesler beschreef Walls en Park en anderen in het team als “geweldige wetenschappers die de afgelopen maand bijna 24 uur per dag in het laboratorium hebben gewerkt om deze verbazingwekkende resultaten te verkrijgen” om bij te dragen aan het bevorderen van het onderzoeksgebied naar coronavirus en het aanpakken van de huidige noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid.

Parks erkende dat de uren lang waren, maar dat deed er niet toe, want hij wordt in het laboratorium gemotiveerd door wat patiënten te midden van de epidemie hebben moeten doorstaan.

“Dit is wat wij en andere laboratoria doen om dit virus te bestrijden, en de opkomst en verspreiding van toekomstige coronavirussen die zouden kunnen gebeuren, zoals het geval kan zijn voor andere virussen die in dieren in het wild worden aangetroffen. We moeten er gewoon aan werken om erop voorbereid te zijn', zei Veesler.

Deze studie werd ondersteund door de National Institutes of General Medical Sciences (R01GM120553), National Institutes of Allergy and Infectious Diseases (HHSN272201700059C), een Pew Biomedical Scholars Award en Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award van het Burroughs Wellcome Fund, de Open Filantropische Stichting en het Pasteur Instituut.

De onderzoekers verklaarden geen concurrerende financiële belangen te hebben.


Onderzoek identificeert genetische veranderingen waardoor SARS-CoV-2 waarschijnlijk van vleermuis op mensen is gesprongen

Hoefijzervleermuizen. Krediet: oriëntaliseren op Flickr

Een nieuwe studie, waarbij de Universiteit van Cambridge betrokken is en geleid wordt door het Pirbright Institute, heeft belangrijke genetische veranderingen in SARS-CoV-2 – het virus dat COVID-19 veroorzaakt – geïdentificeerd die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de sprong van vleermuizen naar mensen, en vastgesteld welke dieren cellulaire receptoren hebben waardoor het virus hun cellen het meest effectief kan binnendringen.

De geïdentificeerde genetische aanpassingen waren vergelijkbaar met die van SARS-CoV - die de SARS-epidemie van 2002-2003 veroorzaakte - toen het zich aanpaste van vleermuizen om mensen te infecteren. Dit suggereert dat er een gemeenschappelijk mechanisme is waarmee deze familie van virussen muteert om van dier op mens te springen. Dit inzicht kan in toekomstig onderzoek worden gebruikt om virussen te identificeren die in dieren circuleren en die zich zouden kunnen aanpassen om mensen te infecteren (zoönosen genoemd) en die mogelijk een pandemische dreiging vormen.

"Deze studie gebruikte een niet-infectieus, veilig platform om te onderzoeken hoe veranderingen in spike-eiwitten van invloed zijn op het binnendringen van virussen in de cellen van verschillende wilde dieren, vee en gezelschapsdieren, iets dat we nauwlettend moeten blijven volgen naarmate er meer SARS-CoV-2-varianten ontstaan ​​in de komende maanden", zei Dr. Stephen Graham van de afdeling Pathologie van de Universiteit van Cambridge, die betrokken was bij het onderzoek.

Tijdens de SARS-epidemie van 2002-2003 konden wetenschappers nauw verwante isolaten identificeren bij zowel vleermuizen als civetkatten, waarvan wordt aangenomen dat het virus zich heeft aangepast om mensen te infecteren. In de huidige COVID-19-uitbraak kennen wetenschappers de identiteit van de tussengastheer echter nog niet of hebben ze vergelijkbare monsters om te analyseren. Maar ze hebben wel de sequentie van een verwant vleermuiscoronavirus genaamd RaTG13, dat voor 96 procent overeenkomt met het SARS-CoV-2-genoom. De nieuwe studie vergeleek de spike-eiwitten van beide virussen en identificeerde verschillende belangrijke verschillen.

SARS-CoV-2 en andere coronavirussen gebruiken hun spike-eiwitten om toegang te krijgen tot cellen door zich te binden aan hun oppervlaktereceptoren, bijvoorbeeld ACE2. Net als een slot en een sleutel moet het spike-eiwit de juiste vorm hebben om op de receptoren van de cel te passen, maar de receptoren van elk dier hebben een iets andere vorm, wat betekent dat het spike-eiwit zich beter aan de ene bindt dan aan de andere.

Om te onderzoeken of deze verschillen tussen SARS-CoV-2 en RaTG13 betrokken waren bij de aanpassing van SARS-CoV-2 aan mensen, hebben wetenschappers deze regio's verwisseld en onderzocht hoe goed deze resulterende spike-eiwitten menselijke ACE2-receptoren bonden - met behulp van een methode die niet het gebruik van levend virus inhouden.

De resultaten, gepubliceerd in het tijdschrift PLOS Biologie, toonde aan dat SARS-CoV-2-spikes die RaTG13-regio's bevatten niet in staat waren om effectief te binden aan menselijke ACE2-receptoren, terwijl de RaTG13-spikes met SARS-CoV-2-regio's efficiënter aan menselijke receptoren konden binden, hoewel niet op hetzelfde niveau als de onbewerkte SARS -CoV-2 spike-eiwit. Dit geeft mogelijk aan dat in het verleden soortgelijke veranderingen in het SARS-CoV-2-spike-eiwit hebben plaatsgevonden, wat mogelijk een sleutelrol heeft gespeeld bij het toestaan ​​​​dat het virus de soortbarrière overschrijdt.

Onderzoekers hebben ook onderzocht of het SARS-CoV-2-spike-eiwit zou kunnen binden aan de ACE2-receptoren van 22 verschillende dieren om vast te stellen welke van deze, indien aanwezig, vatbaar zijn voor infectie. Ze toonden aan dat vleermuis- en vogelreceptoren de zwakste interacties aangingen met SARS-CoV-2. Het gebrek aan binding aan vleermuisreceptoren voegt gewicht toe aan het bewijs dat SARS-CoV-2 waarschijnlijk zijn spike-eiwit heeft aangepast toen het van vleermuizen in mensen sprong, mogelijk via een tussengastheer.

De ACE2-receptoren van honden, katten en runderen werden geïdentificeerd als de sterkste interactoren met het SARS-CoV-2-spike-eiwit. Efficiënte toegang tot cellen zou kunnen betekenen dat infectie bij deze dieren gemakkelijker kan worden vastgesteld, hoewel receptorbinding slechts de eerste stap is in virale overdracht tussen verschillende diersoorten.

"Zoals we vorig jaar zagen bij de uitbraken in Deense nertsenfokkerijen, is het essentieel om te begrijpen welke dieren kunnen worden geïnfecteerd met SARS-CoV-2 en hoe mutaties in het virale spike-eiwit het vermogen om verschillende soorten te infecteren veranderen", zei Graham.

De gevoeligheid van een dier voor infecties en het daaropvolgende vermogen om anderen te infecteren, is afhankelijk van een reeks factoren, waaronder of SARS-CoV-2 zich eenmaal in cellen kan vermenigvuldigen en het vermogen van het dier om het virus te bestrijden. Verdere studies zijn nodig om te begrijpen of vee en gezelschapsdieren ontvankelijk kunnen zijn voor COVID-19-infectie door mensen en kunnen fungeren als reservoirs voor deze ziekte.


Natuurlijke selectie

De natuur selecteert uit een verscheidenheid aan individuen op basis van hun vermogen om te overleven en zich voort te planten - of dat nu een prooi is die roofdieren ontwijkt of virussen die aan een immuunsysteem ontsnappen. Die selectieve druk van de omgeving is wat een populatie van organismen kan dwingen zich aan te passen, waardoor evolutie door natuurlijke selectie wordt aangedreven.

Verschillende onderzoeken hebben de evolutie van SARS-CoV-2-varianten bij chronisch geïnfecteerde mensen gevolgd. In dergelijke gevallen namen onderzoekers monsters van elke patiënt en lazen de sequenties in de virale genenpool om de aanwezigheid van nieuwe mutanten te detecteren zodra ze opkwamen. Door herhaalde bemonstering en sequencing hebben de wetenschappers varianten geïdentificeerd die de grondstof zouden vormen voor natuurlijke selectie.

Een studie, geleid door Adam Lauring van de Universiteit van Michigan in Ann Arbor, beschreef het geval van een 60-jarige man met een voorgeschiedenis van lymfoom - kanker van de lymfeklieren, die voorkomt dat de B-cellen van het immuunsysteem antilichamen maken.

Gedurende vier maanden was de immuungecompromitteerde patiënt drie keer het ziekenhuis in en uit vanwege de ziekte van het coronavirus, en die langdurige infectie zorgde voor een gestage accumulatie van mutaties. Negen mutaties kwamen veel voor (of 'vast') in de virale populatie tussen dag 93 en 106.

Het feit dat de man herhaaldelijk werd opgenomen, bracht andere patiënten in gevaar voor Covid, omdat hij virusdeeltjes zou hebben uitgestoten. Zoals de Michigan-studie concludeerde: "Deze casus wijst op uitdagingen bij het beheer van immuungecompromitteerde gastheren, die kunnen optreden als aanhoudende uitstoters en bronnen van overdracht."

Een andere studie, geleid door Ravindra Gupta van de Universiteit van Cambridge, volgde de evolutie van SARS-CoV-2 tijdens de behandeling van een man van in de 70 met een verzwakt immuunsysteem. De virale genenpool van de patiënt werd 23 keer gesequenced gedurende 101 dagen, zodat het lot van mutaties in detail kon worden gevolgd. Hij werd behandeld met remdesivir (niet effectief) en herstellend plasma met antistoffen van iemand die herstelde van Covid.

Hersteltherapie leidde tot de opkomst van een variant met de D796H-mutatie en een deletie van twee aminozuren – ΔH69/ΔV70 – in het spike-eiwit, dat is wat coronavirussen gebruiken om in een cel in te breken. Volgens de studie werd die mutant de dominante variant na concurrentie tussen de varianten van de patiënt - evolutie door natuurlijke selectie.

De Cambridge-studie maakte ook gebruik van kunstmatige virussen om aan te tonen dat de D796H-mutatie spike-eiwitten minder vatbaar maakte om te worden geneutraliseerd door een overeenkomend antilichaam, maar ook minder effectief bij het binnendringen van cellen, terwijl de ΔH69/ΔV70-deletie leek te compenseren door het vermogen van het virus om te binden te herstellen. het oppervlak van een cel.

Interessant is dat ΔH69/ΔV70 ook is verwijderd in de B.1.1.7-variant, die een 50-70% hogere overdraagbaarheid lijkt te hebben in vergelijking met het wildtype virus. Dus, net als bij de patiënt met immunosuppressie, zou de deletie kunnen zijn begunstigd door natuurlijke selectie, omdat de variant daardoor besmettelijker werd en zich verspreidde.

Op basis van een onderzoek onder leiding van Tanya Golubchik van de Universiteit van Oxford, is het goede nieuws dat mutaties die het coronavirus kunnen helpen, zeer zelden voorkomen. Volgens het onderzoek, dat sequencing gebruikte om de genetische diversiteit van 1313 Britten te meten, droegen de meeste mensen verschillende varianten - maar slechts één of twee per persoon.

De Oxford-studie onderzocht ook de overdracht tussen mensen die regelmatig in contact komen - in hetzelfde huishouden - en ontdekte dat de meeste varianten verloren gaan voordat ze zich verspreiden. Dat resultaat suggereert dat de overgrote meerderheid van potentieel gevaarlijke nieuwe mutaties evolutionaire doodlopende wegen zijn die worden vernietigd door het immuunsysteem.

De omgeving in jou - het menselijk lichaam - kan te hard zijn voor het Coronavirus.


COVID-19 muteert en een onderzoek naar Scripps onthult dat het coronavirus nog besmettelijker kan worden

Terwijl de COVID-19-pandemie zich blijft verspreiden over de Verenigde Staten en over de hele wereld, suggereert nieuw onderzoek dat een komende genetische mutatie binnen het SARS-CoV-2-coronavirus het veel gevaarlijker kan maken dan het al is. Deze bevinding heeft belangrijke implicaties voor klinische laboratoria die COVID-19-tests uitvoeren en de in vitro diagnostische (IVD) bedrijven die tests voor COVID-19 ontwikkelen en produceren.

De mutatie, D614G genaamd, zal het coronavirus voorzien van stevigere spikes die zijn vermogen om cellen vast te grijpen en te infecteren vergroten. Dat is volgens een onderzoek uitgevoerd door The Scripps Research Institute (Scripps) in Jupiter, Florida, waaruit bleek dat een gemuteerd coronavirus tot 10 keer besmettelijker kan zijn dan de oorspronkelijke soort.

"Virussen met deze mutatie waren veel besmettelijker dan die zonder de mutatie in het celkweeksysteem dat we gebruikten", zegt Hyeryun Choe, PhD, professor, afdeling Immunologie en Microbiologie, Scripps Research, en senior auteur van de studie, in een Scripps persbericht.

Choe en Michael Farzan, PhD, co-voorzitter en professor in de afdeling Immunologie van Scripps Research, waren co-auteur van de studie, getiteld: "De D614G-mutatie in het SARS-Cov-2 Spike-eiwit vermindert S1-afscheiding en verhoogt de besmettelijkheid." Hun werk wordt momenteel door vakgenoten beoordeeld en kan worden gedownload op bioRxiv.

Er komt mogelijk een flexibeler en krachtiger coronavirus

De onderzoekers ontdekten dat coronavirusdeeltjes die de mutatie bevatten vier tot vijf keer meer functionele pieken hebben dan deeltjes zonder de mutatie. Door de spikes kan het virus zich gemakkelijker aan cellen binden. Het onderzoek suggereert dat hoe groter het aantal functionele pieken op het virale oppervlak, hoe groter de flexibiliteit en potentie van het coronavirus.

In the Scripps news release, Farzan said, “more flexible spikes allow newly made viral particles to navigate the journey from producer cell to target cell fully intact, with less tendency to fall apart prematurely.

“Over time, it has figured out how to hold on better and not fall apart until it needs to,” he added. “The virus has, under selection pressure, made itself more stable.”

The image above, taken from the Scripps Research news release, shows “a cryogenic electron microscope image of a SARS-CoV-2 spike protein side view, the S1 section of the spike is shown in green and the S2 portion is shown in purple. This unique two-piece system has shown itself to be relatively unstable. A new mutation has appeared in the viral variant most common in New York and Italy that makes this spike both more stable and better able to infect cells.” (Graphic and caption copyright: Andrew Ward lab, Scripps Research.)

Mutation Makes SARS-CoV-2 Coronavirus ‘Much More Stable’

The two Scripps scientists have studied coronaviruses for nearly 20 years and performed extensive research on the Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) outbreak that occurred in 2003. They noted that there is a difference between spike proteins of SARS, an earlier strain of coronavirus, and the new SARS-CoV-2 strain.

The protein spikes of both strains were originally tripod shaped. However, the spikes of the SARS-CoV-2 coronavirus are divided into two different segments: S1 and S2. According to the published study: “The S1domain mediates receptor binding, and the S2 mediates downstream membrane fusion.”

This feature originally produced unstable spikes, but with the D614G mutation, the tripod breaks less frequently, which makes more of the spikes fully functional and the virus more infectious.

“Our data are very clear, the virus becomes much more stable with the mutation,” Choe said in the news release.

Is COVID-19 Spread Due to ‘Founder Effect’

The scientists also examined whether the spread of COVID-19 could have been the result of the “Founder Effect,” which is seen when a small number of variants fan out into a wide population by chance. Could the founder effect explain why COVID-19 outbreaks in some areas of the world were more severe than others? The researchers believe their data definitively answered that question.

“There have been at least a dozen scientific papers talking about the predominance of this mutation,” Farzan said. “Are we just seeing a founder effect? Our data nails it. It is not the founder effect.”

Hyeryun Choe, PhD (left), and Michael Farzan, PhD (right), scientists at Scripps Research explained that their research was performed using engineered viruses and that their observations of the virus and its mutation may not translate to increased transmissibility when a virus attaches to a host outside the lab. COVID-19 and its mutation appear to be relatively stable and are mutating at a rate slower than that of the seasonal flu, which may be critical factors in the development of a vaccine. (Photos copyright: Scripps Research.)

Findings Raise ‘Interesting’ Questions about the COVID-19 Coronavirus

Nevertheless, the two scientists are curious about some of their findings. “Our data raise interesting questions about the natural history of SARS-CoV-2 as it moved presumably from horseshoe bats to humans. At some point in this process, the virus acquired a furin-cleavage site, allowing its S1/S2 boundary to be cleaved in virus-producing cells. In contrast, the S1/S2 boundary of SARS-CoV-1, and indeed all SARS-like viruses isolated from bats, lack this polybasic site and are cleaved by TMPRSS2 or endosomal cathepsins in the target cells.

“In summary, we show that an S protein mutation that results in more transmissible SARS-CoV-2 also limits shedding of the S1 domain and increases S-protein incorporation into the virion. Further studies will be necessary to determine the impact of this change on the nature and severity of COVID-19,” the Scripps researchers concluded.

However, not all Scripps researchers agreed with the conclusions of Choe and Farzan’s research.

De Times of Israel reported that Kristian Andersen, PhD, a professor in the Department of Immunology and Microbiology, Scripps California Campus, told the New York Times that “other analyses of virus variants in labs had not found significant differences in infection rates.”

“That’s the main reason that I’m so hesitant at the moment,” Andersen said. “Because if one really was able to spread significantly better than the other, then we would expect to see a difference here, and we don’t.”

Times of Israel also reported that “In late May researchers in University College London said their studies of the genomes of more than 15,000 samples had not shown one strain being more infectious than others.”

So, the jury’s out. Nonetheless, clinical laboratory leaders will want to remain vigilant. A sudden increase in COVID-19 infection rates will put severe strain on already strained laboratory supply chains.


Somatic hypermutation

A key difference between the mutation of antibodies and viruses is that mutations in antibodies are not entirely random. They are, in fact, directly caused by an enzyme that is only found in B cells, known as Aid (activation-induced deaminase). This enzyme deliberately causes mutations in the DNA responsible for making the part of the antibody that can recognise the virus. This mutation mechanism was solved by pioneering researchers at the MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, UK, almost 20 years ago.

AID activity leads to a much higher rate of mutation in B cells than in any other cell in the body. This phenomenon is called “somatic hypermutation”.

Some of the mutations that are induced in the antibody binding site will improve the binding of that antibody to the target virus. But some mutations will have no effect, and others will actually decrease the antibody’s ability to latch onto the target virus. This means there needs to be a system whereby B cells making the best antibodies will be selected.

B cells congregate in small glands called lymph nodes while they are developing. Lymph nodes are found all around the body and often get bigger if you are fighting an infection.

B cells gather in lymph nodes while they are developing. Sakurra/Shutterstock

Within the lymph nodes, the B cells that can make better antibodies after somatic hypermutation are given positive signals to make them replicate faster. Other B cells fall by the wayside and die. This “survival-of-the-fittest” process is called affinity maturation the strength or “affinity” with which antibodies bind to their target matures and improves over time. After this rigorous selection, the newly emerged B cell will now mass produce its improved antibody, leading to a more effective immune response.

The course of a typical COVID infection is ten to 14 days, so the first wave of antibodies driving out the virus doesn’t have long enough to evolve because affinity maturation normally takes place over weeks. But research from the US has shown that small non-infectious bits of SARS-CoV-2 remain in the body after an infection is cleared, so B cells can keep being reminded of what the virus looks like. This allows antibody evolution to continue for months after an infection has been resolved.

Overall, antibody evolution means that if a person is infected with coronavirus for a second time, antibodies with far superior binding ability will be ready and waiting. This has important implications for vaccination. Antibody evolution will begin after the first vaccination so that much-improved antibodies will be present if the virus is encountered at a later date. Hopefully, it is comforting to know that it is not just the virus that is mutating, our own antibodies are keeping pace.

Sarah L Caddy, Clinical Research Fellow in Viral Immunology and Veterinary Surgeon, Universiteit van Cambridge and Meng Wang, Cancer Research UK Clinician Scientist Fellow, Universiteit van Cambridge

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.


The importance of SARS-CoV-2 neutralizing antibodies

The presence of neutralizing antibodies in our bodies has been shown to correlate with protection from viral infection. Hence, these molecules play an important role in SARS-CoV-2 vaccine and treatment research and development.

Most of the SARS-CoV-2 vaccines in use or under investigation aim to produce neutralizing antibodies specific for the spike protein on the outside of the virus particles. The spike protein facilitates fusion between the virus and our cell membranes and allows viral material to enter the cell.

Neutralizing antibodies against the spike protein can prevent the interaction between the virus and our cells and help eliminate an infection during its early stages. Thus, measuring the abundance of these antibodies is one of the key parameters for evaluating potential SARS-CoV-2 vaccines.

“Scientists are racing to develop vaccines that induce neutralizing antibodies against the SARS-CoV-2 spike protein,” explained Xu. “This approach has been used with many successful viral vaccines, and there’s hope that it will provide long-lasting protection here, too.”

Specific neutralizing antibody-based therapies are also being used to treat people already infected with the virus, and so far, these are showing great promise in reducing hospitalizations and death.

Neutralizing antibodies are important to a variety of SARS-CoV-2 research applications as well. Their abundance can indicate the potential therapeutic quality of plasma donated by previously infected individuals, and they can reveal how many people in a population have already been infected.

Neutralizing antibodies can further our understanding of SARS-CoV-2 infection in pets, livestock, and other animals, allowing us to act smartly to protect both ourselves and the animals.

And neutralizing antibodies might also play an important role in determining an individual’s basal immunity following vaccination or infection.

We just don’t know yet how long the protective effect from a vaccine or infection lasts,” said Xu. “If the protection fades over time, or if we need to show immunity passports for travel, measuring basal immunity will become very important.”


Researchers reveal genetic predisposition to severe COVID-19

The risk score suggested by the researchers (vertical axis) is considerably higher in the group of patients suffering severe COVID-19 (sample of patients from Moscow) Credit: S.Nersisyan et al.

HSE University researchers have become the first in the world to discover genetic predisposition to severe COVID-19. The results of the study were published in the journal Grenzen in de immunologie.

T-cell immunity is one of the key mechanisms used by the human body to fight virus infections. The staging ground for cell immunity development is the presentation of virus peptides on the surface of infected cells. This is followed by activation of T lymphocytes, which start to kill the infected cells. The ability to successfully present virus peptides is largely determined by genetics. In human cells, human leukocyte antigen class I (HLA-I) molecules are responsible for this presentation. The set of six such molecules is unique in every human and is inherited from an individual's parents. In simple terms, if the set of alleles detects the virus well, then the immune cells will detect and destroy the infected cells fast if a person has a set that is bad at such detection, a more severe case of disease is more likely to occur.

Researchers from the HSE Faculty of Biology and Biotechnology—Maxim Shkurnikov, Stepan Nersisyan, Alexei Galatenko and Alexander Tonevitsky—together with colleagues from Pirogov Russian National Research Medical University and Filatov City Clinical Hospital (Tatjana Jankevic, Ivan Gordeev, Valery Vechorko) studied the interconnection between HLA-I genotype and the severity of COVID-19.

Risk score in a sample of patients from Spain. Credit: S.Nersisyan et al.

Using machine learning, they built a model that provides an integral assessment of the possible power of T-cell immune response to COVID-19: if the set of HLA-I alleles allows for effective presentation of the SARS-CoV-2 virus peptides, those individuals received low risk score, while people with lower presentation capability received higher risk scores (in the range from 0 to 100). To validate the model, genotypes of over 100 patients who had suffered from COVID-19 and over 400 healthy people (the control group) were analyzed. It turned out that the modeled risk score is highly effective in predicting the severity of COVID-19.

In addition to analyzing the Moscow population, the researchers used their model on a sample of patients from Madrid, Spain. The high precision of prediction was confirmed on this independent sample as well: the risk score of patients suffering severe COVID-19 was significantly higher than in patients with moderate and mild cases of the disease.

"In addition to the discovered correlations between the genotype and COVID-19 severity, the suggested approach also helps to evaluate how a certain COVID-19 mutation can affect the development of T-cell immunity to the virus. For example, we will be able to detect groups of patients for whom infection with new strains of SARS-CoV-2 can lead to more severe forms of the disease," Alexander Tonevitsky said.


Bekijk de video: Corona Virus DIAGNOSES JUMP TO 128 IN NETHERLANDS Wuhan (Augustus 2022).